Mikrobiom jelitowy i stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane (SM) związane jest z przewlekłym procesem zapalnym doprowadzającym do uszkodzenia otoczki mielinowej w obrębie układu nerwowego. Pomimo powszechnego obiegu wielu hipotez, rzeczywista przyczyna tego zaburzenia wciąż nie jest w pełni poznana, a zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe wydają się odgrywać ważną rolę w procesie chorobotwórczym (Slanzi et al., 2020). 

Wiedza o roli drobnoustrojów komensalnych czyli organizmów nie wykazujących cech chorobotwórczych, które zamieszkują różne powierzchnie śluzówki ludzkiego ciała i ich roli w utrzymaniu zdrowia, rośnie w ogromnym tempie. Jeszcze do niedawna postrzegaliśmy te drobnoustroje jedynie w roli “obserwatorów”, dziś w większym stopniu jesteśmy w stanie określić, jaką pełnią funkcję.  

Termin mikrobiota oznacza wszystkie drobnoustroje żyjące w naszym organizmie, natomiast mikrobiom to zbiór ich genomu czyli informacji genetycznej (Javier Ochoa-Repáraz et al., 2011). Być może warto zauważyć, że liczba bakterii przewyższa dziesięciokrotnie liczbę komórek ludzkiego ciała, a ich materiał genetyczny jest sto raz większy od naszego. (Khanna & Tosh, 2014).

Chociaż początkowo uważano, że ośrodkowy układ nerwowy (OUN) jest miejscem “uprzywilejowanym immunologicznie”, obecnie wiadomo, że komórki odpornościowe regularnie przeszukują OUN, a w chorobach takich jak stwardnienie rozsiane zwiększa się liczba tych, które go atakują (Zhang et al., 1994). 

Ponieważ drobnoustroje jelitowe odgrywają ważną rolę w procesie edukacji układu odpornościowego i wydają się brać udział w wielu chorobach autoimmunologicznych i metabolicznych, prawdopodobne jest, że flora komensalna jelit może być ważnym elementem mającym wpływ na rozwój stwardnienia rozsianego (Quigley, 2013). 

Tym wpisem postaram się przeanalizować podstawową wiedzę na temat mikrobiomu jelitowego i badania łączące mikroflorę jelitową z autoagresją układu odpornościowego na układ nerwowy.

Mikrobiom jelitowy – co warto wiedzieć na początek?

Jelita płodu uważane są za sterylne a początkowa kolonizacja pochodząca od matki oraz środowiska rozpoczyna się w chwili urodzenia (Javier Ochoa-Repáraz et al., 2011). Mikrobiota jelitowa w trakcie dzieciństwa stale rośnie, a jest to spowodowane ekspozycją na inną florę, na przykład podczas karmienia czy też zabawy. Odnotowano kilka czynników wpływających na kolonizację jelit, takich jak tydzień oraz sposób porodu, dietę, higienę oraz ekspozycję na antybiotyki (Balmer et al., 1994). W wieku około 1 roku niemowlęta mają wyraźny profil mikrobiologiczny (Balmer et al., 1994; Palmer et al., 2007). Mikrobiota jelitowa osiąga maksymalną różnorodność w okresie dojrzewania, a następnie staje się dość stabilna (“Gut microbiota: Changes throughout the lifespan from infancy to elderly,” 2010).

W jelitach obserwujemy rozkład przestrzenny różnych gatunków bakterii, a różnorodność drobnoustrojów rośnie od żołądka do okrężnicy. Końcowy odcinek jelita cienkiego, czyli jelito kręte jest, strefą przejściową, w której dominujące gatunki zmieniają się z organizmów tlenowych w beztlenowe (Quigley, 2013). W obrębie jelit mogą występować różnice w gatunkach zamieszkujących powierzchnię błony śluzowej i tych, które zamieszkują światło (Carroll et al., 2010). Jest to istotne, ponieważ gatunki na powierzchni błony śluzowej mogą mieć większy wpływ na układ odpornościowy, podczas gdy gatunki w świetle mogą być ważniejsze dla interakcji energetycznych i metabolicznych. Ta przestrzenna dysproporcja w mikrobiocie stanowi wyzwanie, ponieważ większość badań mikrobiomu jelitowego człowieka wykorzystuje próbki kału, a te mogą nadmiernie reprezentować niektóre populacje bakteryjne.

Funkcje mikroflory jelitowej

Znaczenie mikroflory jelitowej w normalnej fizjologii można wykazać za pomocą myszy wolnych od bakterii jelitowych. Są specjalnie hodowanymi zwierzętami pozbawionymi wszystkich mikroorganizmów. Umieszczone w ściśle kontrolowanych i monitorowanych izolatorach, są mikrobiologicznie sterylne. Aby utrzymać i potwierdzić stan wolny od zarazków, egzekwowane są ścisłe protokoły hodowlane i rygorystyczne procedury.

Zwierzęta te nie rozwijają tkanki limfatycznej związanej z jelitami (Gut Associated Lymphatic Tissue – GALT), a także nie obserwuje się u nich defektów w obwodowym układzie odpornościowym. Natomiast można zaobserwować wady rozwoju nabłonka, mięśni i naczyń krwionośnych jelita, co podkreśla znaczenie mikrobiomu jelitowego dla rozwoju tych tkanek (Falk et al., 1998).

Mikrobiota jelitowa odgrywa ważną rolę w rozwoju układu odpornościowego. Niektóre drobnoustroje komensalne wywołują produkcję regulatorowych limfocytów T, odpowiedzialnych za tłumienie zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej poprzez wytwarzanie tak zwanej interleukiny 10 – czynnika hamującego stan zapalny. 

Przy okazji wykładu o koronawirusie omawiałem mechanizmy działania układu odpornościowego oraz problemy związane z burzą cytokin. Nagranie obejrzysz tu: https://www.terapiafunkcjonalna.pl/koronawirus/. 

Opisano również wpływ mikrobioty na komórki dendrytyczne, które przechwytują, przenoszą do węzłów chłonnych a następnie prezentują antygen limfocytom T.

Prócz modulowania układu odpornościowego mikroflora jelitowa ma również znaczące funkcje metaboliczne. Chociaż niektóre są znane od dawna, np. produkcja krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które biorą udział w regulacji apetytu, utrzymaniu homeostazy energetycznej oraz utrzymaniu prawidłowej funkcji jelit, nowe spojrzenie rzuca dziedzina nauki nazywana metabolomiką.

Mikrobiota ma wpływ na przebieg oraz nasilenie procesów zapalnych stwardnienia rozsianego.

Systematycznie poznajemy rolę, jaką pełni mikroflora jelitowa w procesach eksperymentalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (experimental allergic encephalomyelitis – EAE), czyli zwierzęcego modelu stwardnienia rozsianego. Javier Ochoa-Repáraz i współpracownicy (Javier Ochoa-Repáraz et al., 2009) stosowali koktajl antybiotyków w celu zmiany mikroflory jelitowej myszy przed indukowaniem EAE. Wykazali, że doustne leczenie antybiotykami w porównaniu z dootrzewnowym leczeniem lub bez leczenia znacznie zmniejsza populację bakterii w próbkach kału i jelit. Co ważniejsze w grupie myszy, którym podawano antybiotyki doustnie, nastąpiło znaczące opóźnienie początku i nasilenia EAE.

Lee i współpracownicy (Lee et al., 2011) wykazali, że myszy wolne od bakterii jelitowych były bardzo odporne na rozwój EAE i miały łagodniejszy przebieg choroby, kiedy już ją rozwinęły. 

Czy produkty mikrobioty mogą wpływać pozytywnie na przebieg EAE?

Odpowiedź brzmi: zdecydowanie tak. Wspomniany już wcześniej Javier Ochoa-Repáraz wraz z współpracownikami w innym badaniu (J. Ochoa-Repáraz et al., 2010) leczyli myszy z EAE podając doustnie otoczki polisacharydowe (dokładnie tak zwany PSA – polisacharyd A wytwarzany przez Bacteroides fragilis). Nasilenie EAE w porównaniu z nieleczonymi myszami było mniejsze. W mózgach leczonych myszy zaobserwowano również mniejszą liczbę limfocytów Th1 i Th17 (odgrywają znacząca rolę w procesach odpowiedzialnych za EAE).

A co z badaniami na ludziach chorych na stwardnienie rozsiane?

Badania mikrobiomu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym są niestety wciąż na wczesnym etapie. Bardzo interesujące badanie przeprowadzili Vartanian i współpracownicy (Rumah et al., 2013), demonstrując pierwszy przypadek kolonizacji ludzkiego jelita przez konkretną bakterię (Clostridium perfringens typu B) u pacjenta, u którego doszło do pierwszego nawrotu SM. Było to ekscytujące wydarzenie, ponieważ toksyna wytwarzana przez ten patogen może prowadzić do mikroangiopatii (uszkodzeń drobnych naczyń krwionośnych), która może powodować przerwanie bariery krew-mózg, prowadząc do uszkodzenia neuronów i oligodendrocytów, czyli komórek odpowiedzialnych za tworzenie osłonek mielinowych. 

Podsumowanie

Strategie modulowania układu odpornościowego poprzez zmiany w mikrobiomie jelitowym lub przy użyciu produktów, które wytwarza, mogą służyć w przyszłości jako kolejna alternatywa czy też uzupełnienie leczenia stwardnienia rozsianego. Jak wspominałem wcześniej, wykazano już, że kilka komensali jelitowych i ich produkty zwiększają populację komórek T regulujących, a te mają działanie przeciwzapalne. To, czy te rozwiązania będą miały zastosowanie wciąż pozostaje zagadką. Kolejne badania mikrobiomu jelitowego w stwardnieniu rozsianym, a następnie próby różnych interwencji ukierunkowanych na komensale jelitowe pomogą odpowiedzieć na to pytanie.

Jeśli doczytałeś aż do tego miejsca, proszę, zostaw poniżej swój komentarz, daj mi znać, co sądzisz o tym wpisie, a jeśli przypadł ci do gustu, rozważ udostępnienie na facebooku.

Literatura:

Balmer, S. E., Hanvey, L. S., & Wharton, B. A. (1994). Diet and faecal flora in the newborn: nucleotides. Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition, 70(2), F137–F140.

Carroll, I. M., Chang, Y.-H., Park, J., Sartor, R. B., & Ringel, Y. (2010). Luminal and mucosal-associated intestinal microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gut Pathogens, 2(1), 19.

Falk, P. G., Hooper, L. V., Midtvedt, T., & Gordon, J. I. (1998). Creating and maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnotobiology. Microbiology and Molecular Biology Reviews: MMBR, 62(4), 1157–1170.

Gut microbiota: Changes throughout the lifespan from infancy to elderly. (2010). International Dairy Journal / Published in Association with the International Dairy Federation, 20(4), 281–291.

Khanna, S., & Tosh, P. K. (2014). A clinician’s primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 89(1), 107–114.

Lee, Y. K., Menezes, J. S., Umesaki, Y., & Mazmanian, S. K. (2011). Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. In Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 108, Issue Supplement_1, pp. 4615–4622). https://doi.org/10.1073/pnas.1000082107

Ochoa-Repáraz, J., Mielcarz, D. W., Begum-Haque, S., & Kasper, L. H. (2011). Gut, bugs, and brain: role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease. Annals of Neurology, 69(2), 240–247.

Ochoa-Repáraz, J., Mielcarz, D. W., Ditrio, L. E., Burroughs, A. R., Foureau, D. M., Haque-Begum, S., & Kasper, L. H. (2009). Role of Gut Commensal Microflora in the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Immunology , 183(10), 6041–6050.

Ochoa-Repáraz, J., Mielcarz, D. W., Wang, Y., Begum-Haque, S., Dasgupta, S., Kasper, D. L., & Kasper, L. H. (2010). A polysaccharide from the human commensal Bacteroides fragilis protects against CNS demyelinating disease. Mucosal Immunology, 3(5), 487–495.

Palmer, C., Bik, E. M., DiGiulio, D. B., Relman, D. A., & Brown, P. O. (2007). Development of the Human Infant Intestinal Microbiota. PLoS Biology, 5(7), e177.

Quigley, E. M. M. (2013). Gut bacteria in health and disease. Gastroenterology & Hepatology, 9(9), 560–569.

Rumah, K. R., Linden, J., Fischetti, V. A., & Vartanian, T. (2013). Isolation of Clostridium perfringens Type B in an Individual at First Clinical Presentation of Multiple Sclerosis Provides Clues for Environmental Triggers of the Disease (F. J. Esteban (Ed.)) [Data set]. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076359

Slanzi, A., Iannoto, G., Rossi, B., Zenaro, E., & Constantin, G. (2020). Models of Neurodegenerative Diseases. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8, 328.

Zhang, J., Markovic-Plese, S., Lacet, B., Raus, J., Weiner, H. L., & Hafler, D. A. (1994). Increased frequency of interleukin 2-responsive T cells specific for myelin basic protein and proteolipid protein in peripheral blood and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. The Journal of Experimental Medicine, 179(3), 973–984.